À Los Angeles, Leonard Hofstadter et Sheldon Cooper, deux scientifiques surdoués, vivent en colocation. Leur vie tourne autour de leurs recherches, des jeux vidéo, des jeux de plateau et de leurs amis, Raj et Howard. Elle bascule le jour où Penny, une belle jeune femme, aménage en face de chez eux. Une histoire drôle et singulière entre la belle et les geeks se met alors en place.
